击败肉山后，游戏将进入困难模式，世界会发生显著变化。首先需要使用肉山掉落的神圣之锤敲碎腐化之地或猩红之地的恶魔祭坛，每次敲碎祭坛都会在洞穴层生成新矿石，包括钴蓝/钯金矿、秘银/山铜矿和精金/钛金矿。优先挖掘钴蓝矿并制作钴蓝钻头，以提高采矿效率，随后逐步解锁更高级的矿物装备。神圣之地和地下神圣之地会开始蔓延，需注意控制其扩散，避免影响原有生态。
在挖到足够矿物后，应尽快制作精金/钛金熔炉和砧，用于打造困难模式武器与护甲。战士职业可选择精金或钛金套装，射手和法师则需针对性强化远程或魔法装备。前往冰雪环境击败冰高仑可获取冰雪三件套，进一步提升生存能力。蘑菇人NPC入住后，可购买穿墙攻击的长矛，应对特定战斗场景。
击败新三王是推进游戏进程的关键步骤。推荐按机械吞噬者、双子魔眼、机械骷髅王的顺序挑战，使用代达罗斯风暴弓或玛瑙散弹枪等武器较为高效。战胜新三王后，丛林会开始疯长，出现世纪之花花苞。击败世纪之花将掉落神庙钥匙，解锁丛林神庙内容。地牢怪物也会刷新，掉落光明之魂与暗影之魂，用于合成高阶装备。
后期需准备迎战拜月教邪教徒和月亮领主。在击败世纪之花后，地牢入口会出现拜月教徒，击杀后触发天界事件，需依次击败四柱——星尘、星旋、星云、日耀。最终月亮领主降临，建议使用甲虫套或星旋套配合高爆发武器，如星璇机枪或日耀喷发剑。战斗场地需铺设长平台并布置心灯、篝火等增益设施，确保续航能力。
